Миелодиспластический синдром

Причины миелодиспластического синдрома

Этиология чаще остается неизвестной. Когда причина не обнаруживается даже в ходе самого тщательного обследования, диагностируется идиопатический синдром. На его долю приходится от 80 до 90% случаев. Ученые предполагают, что у взрослых идиопатическая форма может возникать при «внушительном» стаже курения. Или если профессия предполагает работу в условиях повышенного уровня радиации. Заболевают те, у кого нередки контакты с агрессивными химическими веществами. Сюда относят:

• тяжелые металлы;
• органические растворители;
• бензин;
• пестициды.

МДС может стать результатом врожденной патологии из числа наследственных, связанных с генными нарушениями. Пациенты нередко страдают сопутствующими болезнями:

• Нейрофиброматозы. Прогрессируют с образованием множественных доброкачественных опухолей.
• Анемия Фанкони. Протекает в виде аномалии кроветворения, формирования злокачественных новообразований, пороков развития.
• Синдром Дауна. Вызван хромосомными поломками. В кариотипе есть дополнительные генетические копии.

Возникновение вторичной патологии возможно у человека любого возраста. Предшествующие факторы:

• курс химиотерапии и/или лучевой терапии (радиотерапия) пациентов, у которых обнаружены онкологические заболевания;
• частые контакты с ионизирующим излучением в бытовых условиях;
• аутоиммунные нарушения, атаки иммунной системы на собственные клетки организма;
• тяжелые хронические болезни, в том числе инфекционные.

Интоксикации бывают и лекарственными. Формирование вторичного миелодиспластического синдрома происходит в результате приема или парентерального введения ряда препаратов. Что к ним относят в гематологии:

• средства, содержащие циклофосфан;
• цитостатики-подофиллотоксины;
• антибиотики-антрациклины.

Постепенное накопление побочных эффектов миелотоксичных средств и вызывает серьезные проблемы с костным мозгом.

Факторы риска

С возрастом риск заболеть значительно повышается. Из 10 пациентов гематологов 8 достигли 60 лет. И наоборот. Чем моложе человек, тем ниже вероятность столкнуться с МДС. Считается, что причина возрастной предрасположенности – приобретенные соматические мутации. В определенных условиях этим обуславливается преобладание клеток с определёнными генетическими изменениями.

Что касается гендерной предрасположенности, то четко она не прослеживается. Клинические наблюдения показывают, что мужчины болеют чаще женщин. Но ненамного.

За прошедшее десятилетие ученые обнаружили опасную тенденцию роста заболеваемости. Проведенные исследования позволили заподозрить негативное влияние экологической обстановки. В местах проживания пациентов содержание в воздухе и/или воде токсичных веществ было значительно превышено.

Патогенез

Морфологические и молекулярно-генетические изменения на фоне миелодиспластического синдрома многообразны. Однако есть три признака, которые выявляются при всех его вариантах:

1. Дисплазия в костном мозге. Изменяется 1/10 часть клеточного состава и даже больше. Дисплазией может быть затронут как один росток миелопоэза, так и несколько.
2. Неэффективность гемопоэза. Сохраняется нормальное или повышенное количество костномозговых клеток, а в периферической крови наблюдается их снижение (цитопения).
3. Упорное прогрессирование. Число бластных клеток постепенно увеличивается. Это незрелые зародышевые предшественники всех форменных элементов крови. Цитогенетические аномалии накапливаются, предопределяя миелоидный лейкоз.

Ключевое звено патогенеза – усиленная гибель форменных элементов крови. В медицине подобное состояние называют апоптозом. Намного раньше времени разрушаются и красные, и белые кровяные тельца. Такое развитие событий может быть вызвано многофункциональными медиаторами воспаления (цитокинами):

• альфа-фактором некроза опухоли (TNF-a);
• трансформирующим ростовым фактором (TGF-b);
• интерлейкином-1b (ИЛ-1b).

Апоптоз, ассоциированный с провоспалительными медиаторами, вызывает увеличение их концентрации. Также выяснилось, что на фоне миелодисплазии растет уровень антигена Fas(APO-l/CD95). Им и опосредуется апоптоз.

Классификация миелодиспластического синдрома

Как упоминалось выше, есть два основных вида гематологической патологии с учетом этиологии:

• Первичная (идиопатическая), вызванная неизвестными причинами или носительством определенного гена.
• Вторичная, связанная с интоксикациями, радиацией и другими факторами.

В основу еще одной классификации легли особенности течения патологического процесса. Выделяют такие формы:

1. Анемия, устойчивая к стандартным методам лечения (рефрактерная, РА). Анализ крови показывает, что бластов в ней нет. Либо совсем немного. Для рефрактерной анемии характерна монолинейная дисплазия, поражающая эритроидный росток.
2. РА с присутствием кольцевых сидеробластов в костном мозге. В этих аномальных клетках накоплено железо вокруг ядра. Бластов нет. Эритроидный росток подвергся дисплазии. 
3. Рефрактерная многолинейная цитопения. В крови не хватает всех форменных элементов (панцитопения). Моноцитов довольно много. Незрелых клеток нет или есть, но в минимальных количествах. Палочки Ауэра (аномальные азурофильные гранулы) отсутствуют.
4. РА первого типа с избытком бластов. В кровотоке палочек Ауэра нет, число бластных клеток превышает 5%, моноциты присутствуют с избытком. Определяется цитопения. Дисплазия моно- или многолинейная. Внутри костного мозга есть бласты – более 5%, но менее 9%.
5. РА второго типа с избыточным количеством бластных клеток. В кровеносном русле циркулирует много моноцитов. Незрелых зародышевых клеток от 5% до 19%. Тельца Ауэра и цитопения выявляются. Костный мозг содержит от 10% до 19% незрелых клеток. Поражена одна или несколько миелоидных линий.
6. МДС неклассифицируемый. Есть цитопения, палочек Ауэра в крови не наблюдается. Бластные клетки если и обнаруживаются, то очень мало. В костном же мозге их уровень превышает 5%, палочки Ауэра отсутствуют. Неправильно развивается гранулоцитарный росток. Или формируется дисплазия мегакариоцитарного.
7. МДС и изолированная делеция пятой хромосомы. Выявляется анемический синдром, возможно появление маркеров тромбоцитоза. И в крови, и в костном мозге более 5% зародышевых клеток.

Также существует две разновидности заболевания в зависимости от показателей кроветворения. При нормоклеточном костный мозг производит столько же клеток, что и раньше. При гиперклеточном их продукция возрастает, на фоне гипоклеточного снижается.

Симптомы миелодиспластического синдрома

Клиническую картину определяют количественные и качественные изменения кроветворения. Она достаточно неспецифична. Преобладает симптоматика анемии и ассоциированной с ней гипоксии:

• слабость;
• быстрое утомление от ранее привычных работ;
• головокружения;
• сердцебиение в состоянии покоя и при физических нагрузках;
• бледность кожи;
• одышка, ощущение нехватки воздуха;
• обмороки.

Очень часто заявляет о себе геморрагический синдром, который сопровождает тромбоцитопения. На коже появляются петехии – мелкие кровоизлияния без других высыпных элементов. В целом, больные склонны к кровоточивости:

• у женщин развивается меноррагия – кровопотеря при менструации, превышающая физиологическую норму;
• наблюдаются кровотечения из слизистых оболочек;
• гематомы (синяки) образуются даже при незначительном ушибе или ударе.

Признаки миелодиспластического синдрома бывают связаны и с интоксикацией организма:

• усиливается потоотделение;
• температура тела держится в диапазоне 37-38°C;
• ухудшается аппетит;
• присутствует общее недомогание.

При выраженной нейтропении иммунитет быстро сдает свои позиции. Не успевает человек вылечиться от одной простуды, как не заставляет себя ждать другая. Повышается вероятность стоматитов, синуситов, инфекционных дерматозов. У 1 из 5 больных выявляется увеличение лимфатических узлов.

Обратите внимание!

Расстройство кроветворения ощущает на себе селезенка. Природой ей отведена функция удаления дефектных клеток из крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. На фоне МДС их появляется очень много. Конечно, нагрузка на орган со сложной структурой и особой уязвимостью растет. Размеры селезенки компенсаторно увеличиваются. Возникает спленомегалия.

Осложнения

Главная причина всех осложнений – неэффективное кроветворение. К чему приводит дефицит клеточных элементов крови при миелодиспластическом синдроме:

• острому миелоидному лейкозу (ОМЛ);
• тяжелой анемии;
• пневмониям;
• внутренним кровотечениям;
• васкулитам, артритам или другим аутоиммунным процессам;
• развитию сепсиса.

Опасны и последствия лечения. Так из-за частого переливания крови, необходимого для устранения тяжелой анемии, возникает гемосидероз. Если говорить простыми словами, то организм перегружается железом. Прогрессирующее течение гемосидероза грозит инвалидизацией.

Диагностика миелодиспластического синдрома

Комплексное обследование проходит в амбулаторных условиях. Но при желании пациент, подозревающий МДС, может проконсультироваться с врачом на дому. Тот составит план дальнейшей диагностики.

Методы первого выбора – лабораторные. Назначают такие исследования:

• ОАК и биохимические анализы крови;
• костномозговая биопсия с последующей цитологией;
• цитохимические исследования;
• цитогенетическое тестирование.

Результатов лабораторных тестов достаточно для выставления диагноза. Выявляют панцитопению, одно- или двулинейную дисплазию. Анемия определяется почти всегда. У 6 из 10 больных обнаруживаются лейкопения и низкий уровень нейтрофилов.

Лечение миелодиспластического синдрома

Пациенты с выраженной цитопенией, острыми состояниями, осложнениями госпитализируются. В стационаре их будут сразу и обследовать, и лечить. При относительно удовлетворительном состоянии больного терапия пройдет в амбулаторном формате. Может быть рекомендован дневной стационар.

Терапевтических вариантов. Используются преимущественно следующие лечебные методики:

1. Сопроводительная терапия. Устраняет симптомы заболевания, связанные с цитопениями. Убирает проявления костномозговой дисплазии. Для коррекции состава крови практикуются инфузии тромбоцитарной и эритроцитарной масс. Используются факторы роста, хелаторы. Применяют комплексы витаминов.
2. Химиотерапия. Назначается пациентам, которым нельзя трансплантировать костный мозг. В последние годы активно задействуются гипометилирующие агенты. Особенно часто – при большой вероятности острого лейкоза. Применение препаратов позволяет минимизировать риск за счет восстановления нормального кроветворения.
3. Иммуносупрессивная терапия. Проводится, если хромосомные аномалии отсутствуют, костный мозг гипоклеточный. Либо есть HLA-DR15. Препараты подавляют патологическую активность иммунной системы.

Согласно клиническим рекомендациям, тактика лечения требует строго индивидуального подхода. Ведь подавляющее большинство пациентов составляют люди пожилого и старческого возраста. Для них характерно наличие сопутствующих заболеваний. И низкая толерантность к интенсивной терапии.

Многолетний опыт работы показал,что единственным радикальным методом является операция. А именно – трансплантация костного мозга. Только аллогенная. Собственные стволовые клетки не используются, они повреждены. Роль HLA-совместимого донора обычно отводится родственнику. Если подходящего нет, то обращаются к общенациональной базе.

Трансплантация показана молодым больным с прогрессированием болезни. Либо уже начавшимся перерождением в лейкоз. Независимо от возраста она выполняется пациентам со среднетяжелым и тяжелым течением миелодисплазии.

Операции предшествует высокодозная интенсивная химиотерапия. Ее называют еще кондиционированием. Далее внутривенно вводятся донорские клетки. Чтобы не произошло отторжения, используют иммуносупрессивные препараты.

Вахрушева Марина ВасильевнаГематолог

Прогноз при миелодиспластическом синдроме и профилактика

Исход напрямую зависит от того, насколько снижена клеточность костного мозга. Прогностическая оценка эффективности лечения дается с учетом шкалы IPSS. Она ориентирована на определение вероятности лейкоза по числу костномозговых бластов, нарушениям кариотипа и вида цитопении. Есть четыре его степени:

• низкий – развитие ОМЛ прогнозируется через девять лет;
• промежуточный-1 – ОМЛ возможен через три с половиной года;
• промежуточный-2 – вероятность возникновения ОМЛ через год большая;
• высокий – ОМЛ сформируется за три месяца.

Прогностически неблагоприятными факторами считаются:

• возраст от 60, лет;
• вторичность миелодиспластического синдрома;
• наличие в анамнезе тяжелого хронического заболевания.

Специфической профилактики нет. Рекомендуется исключить из своей жизни все факторы риска. Результативная превентивная мера – регулярные скрининговые обследования. Патологические изменения обнаружатся на ранней стадии. Что повышает эффективность лечения.