Синдром Жильбера

Причины синдрома Жильбера

Патология к заразным не относится. А наследуется от родителей с получением генной мутации, кодирующей сбои в трансформации билирубина. Поэтому в гастроэнтерологии называют ее не только синдром Жильбера, но и:

• простой семейной холемией;
• конституциональной или идиопатической неконъюгированной гипербилирубинемией;
• негемолитической семейной желтухой.

Однако все же намного чаще ее обозначают термином, связанным с фамилией первооткрывателя – французского терапевта Августина Жильбера. В 1901 году он дал подробное описание болезни.

Как упоминалось выше, синдром Жильбера передается по наследству. Самый распространенным вариантом «получения» хромосомной поломки является аутосомно-рецессивный. Как это работает:

1. Мать и отец больны или носители. Шансы унаследовать патологию с клиническими проявлениями равны 1:4. Столько же приходится на рождение здорового в этом плане ребенка. Вероятность стать бессимптомным носителем составляет 50%.
2. Один родитель болен или носитель. С вероятностью 50% ребенок станет носителем. Причем, симптомов у него не будет. Как и дисфункции печени.

Исключительно редко тип передачи бывает аутосомно-доминантным. То есть болезнь развивается, даже если хромосомная поломка получена от одного из родителей.

Обратите внимание!

Ученые выяснили, что из-за генетических особенностей родителей у ребенка нередко формируется видоизмененный генотип. Что это значит? Наследование аномальной комбинации генов, запускающей развитие совершенно другой болезни. Передается лишь общий тип – картирование на 2-й хромосоме. Ребенок может наследовать обусловленность к ряду семейных доброкачественных гипербилирубинемий. Например, к синдрому Ротора. Разобраться с подобной передачей генов, найти исходный хромосомный изъян поможет опытный врач-генетик. Для этого он должен исследовать биоматериал всех членов семьи.

Факторы, провоцирующие манифестацию заболевания

Даже наличие двух «сломанных» генов не обязательно приведет к появлению желтушного окрашивания кожных покровов и склер. Существуют факторы, которые помогают неблагополучной семейной предрасположенности реализоваться. Один из основных – пол. Мужчины болеют втрое чаще женщин.

Приступ способны спровоцировать разные состояния, из-за которых слабеет иммунитет и осложняется работа печени. Чем может быть вызван дебют или обострение:

• продолжительным голоданием;
• стрессом;
• перегрузками физическими;
• психоэмоциональным переутомлением;
• несбалансированным питанием с избытком жиров;
• инфекциями;
• употреблением алкогольных напитков в большом количестве;
• приемом ряда лекарственных средств с гепатотоксическим действием;
• травмой;
• перенесенной хирургической операцией.

В случае женщин, фактором риска, который приводит к очередному эпизоду, относятся менструации.

Распространенность

Раньше болезнь считалась очень редкой. Но с появлением генетического тестирования выяснилось, что она имеется у 7-10% жителей планеты. Клинические исследования показывают, что у 3/4 носителей генной аномалии полиморфизм скрытый. Это значит, что она не вызывает ухудшения самочувствия даже на короткое время. Соответственно, у 1/4 больных есть проявления со стороны печени.

Патогенез

«Корни» синдрома Жильбера кроются глубоко в ДНК. В организме на постоянной основе происходит обновление клеток. Включая кровяные тельца. Так, выполнив свои функции, начинают разрушаться эритроциты. С формированием непрямого/свободного/неконъюгированного билирубина – липотропного органического вещества. Это значимый компонент желчи, который придает специфический цвет моче и калу.

Изначально свободный билирубин токсичен, поэтому в печени его связывает глюкуроновая кислота. Теперь он прямой, конъюгированный, водорастворимый. Опасности для организма никакой не представляет. АТФ-зависимые транспортные белки доставляют его в желчь.

Говоря простыми словами, синдром Жильбера – накопление непрямого билирубина в крови. Увеличение его уровня выходит за верхние границы нормы. Гипербилирубинемию вызывает мутация гена, кодирующего превращение билирубина за счет повышения активности особого фермента – уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы-1. Сокращенно – UGT (УДФГТ-1).

Геном-«виновником» синдрома Жильбера является UGT1A1.Его промоторный фрагмент A(TA)6TAA включает дополнительный двойной нуклеотид ТА. Образуется дефектный участок А(ТА)7ТАА. Из-за чего возникает недостаток УДФГТ1. Правильное связывание свободного билирубина становится невозможным.

Классификация

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра патологии соответствует код E80.4. Общепринятых систематизаций нет. Однако клиницисты выделяют этапы синдрома Жильбера с учетом симптоматики:

• этап скрытого, бессимптомного течения;
• этап манифестации/дебюта;
• этап декомпенсации с клиническими проявлениями;
• этап компенсации.

Также различают синдром Жильбера изолированный и сочетанный с другими патологиями.

Симптомы синдрома Жильбера

К главным признакам синдрома Жильбера в гастроэнтерологии относят интермиттирующую желтуху. То есть, перемежающуюся, с подъемами и спадами. По локализации, степени выраженности проявления желтухи бывают различными. Начиная от иктеричности глаз и заканчивая яркой желтой окраской всего тела.

Еще один классический симптом у взрослых – ксантелазмы на веках. Характерно образование единичных или множественных желтоватых бляшек, которые несколько возвышаются над поверхностью кожи. Проявляется патология и астенией с вегетативными расстройствами:

• быстрой утомляемостью;
• переменчивым настроением с преобладанием подавленность;
• бессонницей;
• потливостью.

Когда нарушается отток желчи, происходят изменения в ее составе, то желтуха может сопровождаться типичными для проблем с ЖКТ диспепсическими явлениями:

• расстраивается стул в виде запора или диареи;
• страдает пищеварение;
• повышается газообразование в кишечнике;
• беспокоит отрыжка, метеоризм;
• повторяются эпизоды тошноты, что приводит к отсутствию аппетита;
• появляется горечь во рту.

Возникает чувство некоего дискомфорта, тяжести или боли в правом подреберье. При серьезных нарушениях желчевыделения человек ощущает боли в области печени, верхней части живота.

Обратите внимание!

Синдром Жильбера при беременности, обычно становится случайной диагностической находкой. Он не относится к состояниям, противопоказанным для вынашивания ребенка. Ни для женщины, ни для плода никакой опасности нет. А вот сама беременность способна обусловливать дебют за счет гормональных изменений. Быстрее наступает утомление от ранее привычной работы, ноет в зоне печени, бывают признаки желтухи. Гинеколог контролирует уровень свободного билирубина. Он регулярно направляет беременную на сдачу венозной крови для биохимических анализов.

Осложнения

Неблагоприятные последствия болезни преимущественно вызываются самим человеком. Он или не знает о своем диагнозе, или игнорирует рекомендации врача. Вместо того чтобы сбалансировать питание, он отдает предпочтение жирным блюдам. Или принимает алкоголь, периодически практикует самолечение. Сбои в работе гепатобилиарной системы становятся все более частыми. Патологические изменения суммируются. В результате синдром Жильбера осложняется таким образом:

• развивается желчнокаменная болезнь;
• снижается или прекращается отток желчи с возникновением внутри- или внепеченочного холестаза;
• нарушается моторика желчевыводящих путей;
• формируется медикаментозный либо токсический гепатит;
• ослабевает общая иммунная защита.

При синдроме Жильбера уровень свободного билирубина может быть постоянно повышенным. Из-за чего некоторые лекарства хуже переносятся. Например, патология способна помешать курсовому приему статинов. Также на ее фоне тяжелее протекают некоторых печеночные болезни.

Диагностика синдрома (болезни) Жильбера

Физикальное обследование проводится в клинике или врач приезжает по вызову на дом. Он осматривает пациент, заостряя внимание на окраске кожи и глаз. Далее пальпирует зону печени, селезенки, живот. Для постановки предварительного диагноза ему нужно видеть историю болезней, включая семейную. В конце приема доктор назначит дату и время комплексного обследования в медицинском центре. Также можно  первично получить профконсультацию врача онлайн.

Назначаются лабораторные анализы крови и мочи. Показатели билирубина при синдроме Жильбера обычно колеблются от 20 до 80 единиц. Выражают их в микромолях. При обострении концентрация билирубина может достигать 50-100 мкмоль/л. Норма – 50-20 мкмоль/л.

По результатам инструментальных исследований оценивают состояние внутренних органов. Практикуется проведение:

• УЗИ брюшной полости, печени, желчного пузыря;
• дуоденального зондирования;
• КТ брюшной полости либо МРТ внутренних органов.

В целом же на эту гипербилирубинемию указывает выявление таких ее характерных маркеров:

• печень увеличена несущественно;
• размеры селезенки нормальные;
• в моче «лишнего» билирубина нет;
• в крови билирубина выше нормы, особенно растет уровень свободного;
• по результатам биопсии печени изменений либо нет, либо внутри ее клеток накоплен пигмент липофусцин;
• активность UGT снижена;
• результаты пробы Розенталя-Уайта на детоксикационную функцию печени почти всегда в норме;
• не отклоняются от нее и показатели холецистографии;
• в пределах нормы свертываемость крови (коагулограмма).

При подозрении на эту непрямую гипербилирубинемию проводится ДНК-диагностика. Основной метод молекулярно-генетического анализа на синдром Жильбера – определение количества TA-повторов в гене UGT1A1. В пробирку помещают антикоагулянт ЭДТА. Он нужен, чтобы не активировались факторы свертывания в плазме. Далее нужно перенести туда же биоматериал и выполнить ПЦР-амплификацию. Определяется генный полиморфизм:

• если результат «ТА7/ТА7», синдром Жильбера подтвержден – гомозиготная мутация;
• генотип 6ТА/7ТА – гетерозиготное носительство;
• нормой считается 6ТА/6ТА.

Такой генетический тест на синдром Жильбера обладает практически 100% чувствительностью. Результат пожизненный.

Основываясь на наших наблюдениях, ряд диагностических тестов, которые еще недавно активно использовались, отходят на задний план. Созданы намного более точные методы, особенно молекулярные, нацеленные на обнаружение генетических поломок.

Например, устарели провокационные тесты на свободный билирубин. Все реже при проведении лабораторного скрининга задействуются никотиновая кислота, фенобарбитал, пробы с голоданием.

К старым, отживающим свое методам, относят тонкослойную хроматографию. Она используется для изучения состава желчи после дуоденального зондирования. В основе анализа лежит разная скорость перемещения компонентов в плоском слое сорбенте под действием подвижной фазы. Достоверно подтверждается лишь наличие гипербилирубинемии за счет увеличения свободной фракции.

Бочарова Наталья НиколаевнаГастроэнтеролог

Дифференциальная диагностика болезни Жильбера

Есть заболевания с почти идентичными жалобами пациентов и/или завышенными показателями свободного билирубина. По данным дифференциальной диагностики исключают наличие следующих:

• вирусных или хронических гепатитов;
• токсического гепатита;
• механической желтухи;
• ферментопатии Криглера-Найяра;
• генетически обусловленного пигментного гепатоза Дабина-Джонсона;
• синдром Ротора.

У синдрома Жильбера есть одно важное отличие. Свободный билирубин в кровотоке превышает норму без привязки к физиологическому процессу разрушения эритроцитов. То есть, гемолизу.

Лечение синдрома Жильбера

Чаще пациенты не нуждаются в лечении. Даже симптоматическом. Если излишне высокий уровень свободного билирубина проявляется симптомами, то терапию пациенты проходят амбулаторно или в дневном стационаре.

Консервативные методы лечения

План лечения у взрослых составляется в индивидуальном порядке. Основной упор в терапии необходимо делать на ведении здорового образа жизни в целом:

• соблюдение порядка дня;
• эмоциональном покое;
• чередовании труда и отдыха;
• отказе от алкоголя;
• обильном питье;
• ограничении инсоляции (загорать нельзя);
• щадящем билиарную систему питании;
• только умеренных физических нагрузках.

Хорошо зарекомендовали себя внутривенные капельные вливания альбумина. Препарат связывает уже циркулирующий в крови билирубин. Назначается и прием энтеросорбентов внутрь. К примеру, активированного угля. Какие средства еще могут входить в лечебную схему:

• витамины B;
• препараты и травы с желчегонными свойствами;
• гепатопротекторы;
• фенобарбитал-содержащие и другие, уменьшающие образование эндогенных токсинов средства.

Эффект медикаментов повышают фототерапией – светолечением лучами ультрафиолетового диапазона. Метод обладает общеукрепляющим и дезинтоксикационным действием.

Реабилитация

В реабилитационном периоде восстановление ускорят физиотерапевтические методы:

• тюбажи с минеральными водами;
• магнитотерапия;
• электрофорез со спазмолитиками;
• лечебные ванны.

Такие процедуры проводятся и в формате санаторно-курортного лечения. Медикаментозная профилактика осложнений заключаются в приеме препаратов с урсодезоксихолевой кислотой. Курс длится 1 месяц. Назначают его 1 раз в год.Чтобы эффективно профилактироваться, нужно уделять время укреплению иммунитета. Для этого курирующий врач может порекомендовать витаминно-минеральные комплексы.

Диспансерное наблюдение носит рекомендательный характер. Следует посещать курирующего врача 1-4 раза в год для определения уровня свободного билирубина в крови.

Диета при синдроме Жильбера

Врачи рекомендуют в период обострений и для их профилактики придерживаться стола №5 по Певзнеру. Основные принципы диетического питания при синдроме Жильбера:

• из вариантов кулинарной обработки отдавать предпочтение варке, запеканию, приготовлению на пару;
• употреблять 1,5-2 литра воды в день;
• питаться регулярно;
• примерно разбивать рацион на 5 частей, есть примерно с одинаковыми перерывами и небольшими порциями;
• основу рациона должны составлять сложные углеводы, белки, полезные жиры.

Для предупреждения обострения необходимо исключение переедания, недопущение длительного голода. Важен отказ от жирной, калорийной пищи. Что нельзя есть при синдроме Жильбера:

• любые продукты с большим количеством жиров, особенно животного происхождения;
• блюда из бобовых;
• сладкую сдобную выпечку;
• выпеченный менее суток назад хлеб;
• насыщенные супы, бульоны;
• жирную говядину, свинину, птицу, рыбу;
• блюда из грибов, щавеля, редиса, редьки;
• домашние и фабричные консервированные продукты;
• все копченое;
• все на основе шоколада;
• блюда, приправленные острым перцем, горчицей, хреном;
• напитки с кофеином;
• сало;
• кислые фрукты с ягодами.

Важно, чтобы рацион резко не менялся, был регулярным. Нельзя внезапно сокращать или повышать калораж. Так, при снижении суточного рациона до 400 килокалорий концентрация билирубина возрастает в три раза. На выведение из организма его излишка уходит минимум 2 дня.

Согласно клиническим рекомендациям, синдром Жильбера требует включать в рацион продукты и приготовленные из них блюда, которые не нуждаются в долгом переваривании. Полезно употребление:

• вчерашнего хлеба;
• макарон;
• полувязких каш;
• тушеных, печеных овощей;
• паровых котлет, запеканок из нежирного мяса, например, куриного филе;
• нежирной отварной рыбы;
• молока, творога, сметаны;
• свежих спелых томатов;
• белкового омлета из одного яйца;
• некислых свежих фруктов и ягод;
• масла сливочного или растительного (ежедневная норма – 50 г);
• чая, компота, киселей.

Нужно увеличить потребление продуктов, богатых клетчаткой. К примеру:

• яблок;
• овсяной и гречневой каш из цельных круп;
• свеклы;
• моркови.

Растительная клетчатка улучшает пищеварение, предупреждает застой желчи, снижает нагрузку на печень. А продукты с кверцетином и ликопином способствуют улучшению работы желчевыводящих путей:

• яблоки;
• брокколи;
• томаты;
• грейпфрут.

В какой-либо строгой специфической диете необходимости нет – углеводной, безглютеновой и пр. Хотя сообщалось о случаях развития на фоне синдрома Жильбера «нецелиакийной чувствительности к глютену». Тогда стоит отказаться от продуктов на основе пшеницы, ржи, ячменя.

Прогноз и профилактика синдрома Жильбера

Прогноз благоприятный. Синдром Жильбера не прогрессирует, не бывает его перехода в рак. Если пациента придерживается инструкций врача, то вскоре возвращается к прежнему ритму жизни.

Профилактика обычно сводится к мероприятиям, которые для всех должны стать полезными привычками. Рекомендации гастроэнтерологов по этому поводу:

• найти «золотую середину» между тяжелыми физическими нагрузками и малоподвижностью;
• исключить нерациональное питание – восстановить баланс между поступающей пищей и энергозатратами, в том числе с помощью врача-диетолога;
• должным образом лечить заболевания сразу после их возникновения;
• принимать препараты строго по назначению врача, не превышать дозы;
• избегать алкоголя;
• свести к минимуму возможность стрессовых ситуаций.

Одна из лучших превентивных мер – генетическое обследование на синдром Жильбера. Особенно при его наличии в семье.